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最强整合:AZD9291耐药的应对办法

作者:admin 更新时间:2018-08-25 22:20
虽然肺腺癌的靶向药种类繁多(相对于其他癌症),第一代靶向药(凯美钠、易瑞沙、特罗凯,前两者已经进入医保);第二代靶向药(阿法替尼,已经正式在内地上市);第三代靶向药,AZD9291(在国外早就上市,我国港澳地区可以买到)、国产的正在做临床试验的艾维替尼等。但是也经不住耐药啊!
 
对于已经用了9291的患者,已经出现耐药的情况,该怎么应对呢?
 
接下来我们根据9291耐药的原因,以及相关的临床研究,给出以下参考方案(仅供参考,具体选择治疗方案,请遵医嘱):
 
1、MET扩增
 
在三代CO1686耐药患者基因检测研究中,23%的患者出现了MET的扩增。
 
AZD9291耐药的患者中也多次报道MET扩增的案例。
 
其实,一代药耐药原因也有一部分原因是因为cmet扩增引起,当时给出的方法是一代药联合184、 克唑替尼、280等。
 
同样9291耐药后方法也是联合184 克唑替尼或是INC280等(任选其一)。
 
三种药可以进行互相轮换耐药时间又可延长。
 
或者化疗。
 
2、HER2扩增
 
HER2基因扩增更多的是发生在吸烟的男性患者群体,HER2基因突变更多的是发生在不吸烟的女性患者群体。
 
如果是HER2扩增,而且扩增倍数较高,可以使用曲妥珠单抗联合化疗。
 
但需要注意的是HER2的扩增与HER2的突变是不一样的,如果是HER2突变,则使用不可逆的抑制剂阿法替尼也可以化疗。
 
3、kras突变
 
这个突变尚无明显有效靶向药物,不过临床表明用9291联合曲美替尼有效率相对较高。
 
另外,此类患者还可以尝试免疫治疗PD-1单抗,临床试验中显示KRAS突变的患者PD-1单抗的有效率较高。
 
也可化疗。
 
4、braf突变
 
可以用威罗非尼、达拉非尼。
 
还可以疗。
 
转化为小细胞肺癌
 
化疗。
 
5、C797s 突变
 
AZD9291耐药后出现C797s 突变,但是没有T790M突变,可以吃回一代靶向药。
 
6、C797s 突变和T790M突变都有:
 
6.1、C797s 与T790M顺式突变
 
但如果位于同一条染色体上,称之为顺式结构,一三代靶向药物的联合无法解决。
 
6.2、C797s 与T790M反式突变
 
当C797S与T790M突变位于不同染色体上时,称之为反式结构,可以采用一代与三代联合,分别解决两种突变带来的药物结合受阻问题。
 
①EAI045联合西妥昔单抗
 
目前已知的一代至三代的药物都是竞争性结合于EGFR的ATP结合位点。
 
而为了避免此处继发突变带来的耐药,另类的药物研发方向即远离ATP结合口袋的高特异性结合EGFR突变残基多肽末端(696-1022位点,包括野生型、L858R、L858R/T790M、T790M及T790M/V948R突变)的变构药物EAI045至此研发。
 
研究表明,在与西妥昔单抗联合增效的情况下,EAI045对C797S及T790M顺反式突变都有抑制作用。
 
但必须注意,由于EAI045只对EGFR二聚体功能缺乏的肿瘤细胞有效,因而必须在联合EGFR抗体西妥昔单抗避免二聚体化的情况下,EAI045才能发挥作用。
 
②Brigiation(AP26113)联合西妥昔单抗
 
Brigatinib是EGFR、ALK的双靶点药物,计算机模型分析显示。Brigatinib这个药物能与EGFR三重突变(19del或L858R /T790M /C797S)蛋白的ATP结合口袋匹配,在与EGFR蛋白抗体西妥昔单抗或帕尼单抗联合使用的情况下,能有效减少肿瘤细胞表面及总的EGFR的表达,解决C797S顺反式突变导致的三代TKI靶向药物AZD9291的耐药问题。
 
除了EGFR C797S的突变外,L792F/Y/H、L798I等新发位点的突变都介导了9291的耐药。
 
7、RAS信号通路介导AZD9291耐药
 
AZD9291联合司美替尼
 
临床前期试验研究显示在AZD9291耐药的细胞系PC9、NCI-H1975中检测出NRAS的基因突变(如E63K)以及KRAS及NRAS的拷贝扩增。
 
基于此,采用AZD9291与RAS信号通路上的MEK抑制剂司美替尼联合治疗AZD9291耐药的肺癌活体鼠模型,表现出明显的肿瘤抑制作用。
 
初步揭示了RAS信号通路在AZD9291耐药中的介导作用及治疗策略。
 
从进化的策略来看,一旦出现了耐药的癌细胞,而且确实靶向药物不能在有效压制住以后,需要尝试其他治疗措施,如化疗、放疗、免疫治疗,或者靶向抗血管生成的靶向药物,如贝伐单抗、阿西替尼、索拉菲尼等。
 
以将施加在癌细胞上的选择压移走,寄希望过一段治疗时间以后,耐药的靶向药物可以重新使用,而这是具有科学依据的,即癌细胞倾向丢掉不能给予它们带来生存优势的基因突变。
 
8、终极大杀招:PD-1/PD-L1抑制剂
 
目前就肺癌而言PD-1/PD-L1抑制剂对没有基因突变的病人有效率较高,对于存在基因突变的有效率非常低。
 
所以这就是为啥把PD-1/PD-L1抑制剂放在最后的原因,对于有EGFR突变的患者,在治疗过程中因基因突变导致耐药的情况较为复杂,是否适合使用PD-1/PD-L1抑制剂是需要根据相应的检查结果而做决定的。