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美国《临床肿瘤杂志》:阿斯利康的易瑞沙和罗

作者:admin 更新时间:2018-08-25 21:57
在《临床肿瘤杂志》(JCO)最近的一篇文章中,Urata等人证实,在先前经治过的晚期肺腺癌患者中,吉非替尼(商品名易瑞沙,阿斯利康制药生产)和厄洛替尼(商品名特罗凯,罗氏制药生产)之间的无进展生存期(PFS)为非劣效性,这项“西日本肿瘤学小组(WJOG)5108L”完成的随机III期研究,报告的无进展生存期(PFS)为6.5对比7.5个月、风险比[HR]1.125、95%CI为0.940-1.347,总生存期(OS)为22.8对比24.5个月、HR1.038、95%CI为0.833-1.294。在表皮生长因子受体(EGFR)突变阳性患者中,吉非替尼组的无进展生存期PFS与厄洛替尼组相近(8.3对比10.0个月,HR,1.093;95%CI,0.879-1.358)。
 
“加拿大国家癌症研究所临床试验小组BR.21”研究,入组了731名患者,对EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)作为肺癌患者的二线或三线治疗进行了评估。研究显示,厄洛替尼的总生存期OS获益显著优于安慰剂(6.7对比4.7个月,HR为0.70,95%CI为0.58-0.85),而“肺癌易瑞沙生存评估试验(ISEL)”采用类似设计,入组了1129名患者,显示吉非替尼组和安慰剂组间中位总生存期OS没有差异(5.6对比5.1个月,HR为0.89,95%CI0.77-1.02)。这两项研究结果表明,厄洛替尼比吉非替尼更有效,这可能是因为厄洛替尼选择了接近最大耐受剂量的剂量(150mg/天),而吉非替尼未选择接近最大耐受剂量的剂量(250mg/天)。
 
我们认为Urata等人可能低估了厄洛替尼的治疗效果。厄洛替尼组中断治疗和4级毒性率均高。根据研究设计,若出现药物毒性,厄洛替尼的每日剂量可以降至100mg或50mg,这会导致血药浓度低,进而降低了接受最大耐受剂量患者的优势。一项前瞻性多中心II期试验,在先前经治过的、EGFR TKI初治的34名非小细胞肺癌患者中,对厄洛替尼50mg/天与150mg/天进行了比较,显示厄洛替尼50mg/天比厄洛替尼150mg/天的客观缓解率低(55%,95%CI38%-72%对比67%,95%CI51%-83%)。而且,厄洛替尼暴露后个体间变异性大(高达7倍),使药物的治疗效果更加不可预测。由于吉非替尼的半衰期较长(24至58小时),吉非替尼250mg/天,隔日一次或每3天一次给药,仍可保持其效力。
 
其他一些因素可能进一步降低了WJOG 5108L试验中厄洛替尼的功效。首先,一半的患者曾经吸烟,吸烟可增加细胞色素P450 1A2和1A1活性,从而增加厄洛替尼的清除率、降低厄洛替尼功效,但不会降低吉非替尼的清除率和功效。其次,厄洛替尼组初始癌症分期为早期且术后复发的患者数量少于吉非替尼组。第三,厄洛替尼组的体能状况不佳。第四,EGFR突变状态是EGFR TKI初治患者接受二线治疗的关键预后因素,WJOG 5108L试验约10%的患者EGFR突变状态不明。
 
总之,WJOG 5108L试验报告的厄洛替尼和吉非替尼之间无进展生存期PFS无显着差异,我们认为可能是由于低估了厄洛替尼的疗效。对于先前经治过的肺腺癌患者,需要有更多的随机对照研究和上市后重点对EGFR突变亚组进行监测,以验证吉非替尼或厄洛替尼哪个更好。
 
回复C.-H. Chang等:
 
我要感谢Chang等人对我们对吉非替尼和厄洛替尼间头对头比较的随机临床试验感兴趣。他们在来信中说,“西日本肿瘤组(WJOG)5108L”研究显示,就无进展生存期和总生存期而言,吉非替尼和厄洛替尼之间为非劣效,而我们的研究对于肺腺癌就无进展生存期而言,没有证明吉非替尼和厄洛替尼之间的非劣效性。
 
“肺癌易瑞沙生存评估(ISEL)”试验和“加拿大国家癌症研究所临床试验组研究BR.21”试验是相互独立的III期试验,这两个试验中患者特征有些不同。因此,当讨论吉非替尼和厄洛替尼之间的差异时,应慎重,这正是我们设计了直接头对头研究的原因。我们在ISEL试验和BR.21试验的基础上进行了统计学测算,但正如我们在讨论部分所提及的,我们谈到了ISEL试验和BR.21试验太过针对非选择性患者,这并不适合我们的研究,在我们的研究中,大约70%的入组患者EGFR突变阳性。
 
我们的研究针对治疗所提供的剂量减少方案,是参考了在日本人中进行的一项厄洛替尼II期研究而设计的,还考虑了安全性。正因如此,给药剂量并不是有意减弱厄洛替尼效果。
 
关于吸烟状况,厄洛替尼组和吉非替尼组分别有10%和6.8%的患者为目前吸烟者(一年内已戒烟)、分别有38.6%和41.6%为既往吸烟者(至少1年前已戒烟)。也就是说,就吸烟史而言,没有显著的统计学差异(χ2 P=0.366)。因此,吸烟暴露可能没有什么影响。
 
目前,EGFR TKIs主要用于EGFR突变患者,因此,正如Chang等人所指出的那样,我们也觉着需要另一项研究来阐明在EGFR突变患者中吉非替尼和厄洛替尼之间的差异。