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azd9291耐药后的迹象

作者:印度缘生堂 更新时间:2018-09-29 17:51
 
 
  ?第一代EGFR TKI易瑞沙、特罗凯和凯美纳,第二代EGFR
 
  TKI阿法替尼的主要耐药机制均是T790M突变,见表1,AZD9291正是针对T790M突变设计的第三代EGFRTKI,无进展生存期9个月,总有效率61%,然而AZD9291的耐药同样不可避免。
 
  1
 
  AZD9291耐药机制
 
  AZD9291获得性耐药突变的机制包括:EGFR
 
  C797S突变,FGFR1扩增,HER2扩增,cMet扩增或MAPK旁路途径激活,组织学转变(部分转成小细胞肺癌),或复合其它基因突变。
 
  1.1 EGFR
 
  C797S突变
 
  AZD9291与半胱氨酸C797在ATP结合位点形成共价键,C797S突变影响了共价键的结合,类似BTK抑制剂依鲁替尼(Ibrutinib)的耐药机制。一项针对15名AZD9291耐药患者的研究发现,共有6名患者获得C797S突变(40%),均同时具有EGFR
 
  Del19+T790M。另一项针对67名AZD9291耐药患者的研究发现,共有15名患者获得C797S突变(22%),均同时具有EGFR
 
  +T790M,C797S突变在EGFR 19突变的患者中比例比EGFR 21突变的患者中高的多(30%比8%)。
 
  体外实验发现,C797S突变分三种情况,见图1。如果T790M和C797S两个突变在不同的染色体上,即反式模式,则可以使用一代和三代药物联合使用方式。但如果T790M和C797S突变在同一个染色体上,也就是顺式模式,则对所有EGFR
 
  TKI耐药。还有一种情况是19外显子缺失的情况下,直接出现了C797S,那么这个情况也可以继续使用第一代抑制剂。
 
  WZ4002等不可逆EGFR
 
  TKI的耐药研究发现CDK4/6抑制剂或PKC412可以对付T790M+C797S,但所需剂量很大,在人体中不可行。而今年自然杂志刊登的第四代EGFRTKI
 
  EAI045与爱必妥联合方案在体外实验显示有效,但实际效果需要经临床试验验证。
 
  1.2 HER2扩增
 
  该类比例约10%,多数为EGFR突变伴随HER2扩增、T790M缺失,也有极少数患者为原发病灶EGFR突变+T790M,转移病灶HER2扩增、T790M缺失。
 
  1.3 cMet扩增
 
  该类比例约10-15%,多数为EGFR突变伴随cMet扩增、T790M缺失,也有极少数患者为原发病灶EGFR突变+T790M,转移病灶cMet扩增、T790M缺失。
 
  1.4 SCLC该类该比例约2%,可联用依托泊苷(Etoposide,VP16)口服化疗药。
 
  1.5  MAPK旁路途径激活该类比例未知,阿斯利康推荐的解决方案是联合Mek抑制剂司美替尼,临床结果显示疗效不错。
 
  1.6  其它基因突变AZD9291临床组继发耐药患者中各发现一名FGFR1扩增,Kras突变,和Braf突变。?
 
  1.7
 
  L844V和L718Q突变
 
  体外实验中还发现了EGFR
 
  L844V和L718Q耐药突变,但尚未在实际患者中发现,该二种突变对阿法替尼敏感。
 
  2 解决方案
 
  目前各国NSCLC治疗指南并没有给出AZD9291耐药后的治疗方案,图2所示方案和表2联合用药剂量表并无循证医学证据,仅供病友们讨论,请切勿模仿套用。
 
  ?根据此文章,结合轮换用药,我家暂定下步计划如下:
 
  第一轮:?1、先联合易瑞沙一个月,应对 EGFR
 
  C797S两种突变可能。
 
  2、联合卡博替尼两个月(结合疗效),应对? cMet扩增以及骨转可能。
 
  3、联合阿法替尼一个月?,应对HER2扩增。
 
  第二轮,根据第一轮情况确定,取消、调整或增加。拟在第二步中增加联合克唑替尼一个月,与联合卡博替尼进行对比,分析ALK阳性的可能以及cMet扩增情况。