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靶向药物不入脑:全脑放疗后易瑞沙更易穿过血

作者:admin 更新时间:2018-08-25 21:59
非小细胞肺腺癌患者中具有很高的频率是EGFR,存在这个突变可以使用靶向药物易瑞沙,20-40%的非小细胞肺癌病人后面发展出脑部转移,由于血脑屏障的存在,很多药物分子不能很有效地抵达脑部。如何使用靶向药物抵达脑部是一个问题。
 
EGFR靶点的靶向药物,有第一代的易瑞沙、特罗凯、凯美纳等。易瑞沙和特罗凯的脑脊液渗透比例分别是1-1.3%和2.77-7%,相比特罗凯,易瑞沙的入脑能力稍微弱一些,但不是不入脑,只是进入脑的药物浓度达不到效果,有说法是患者在进行全脑放疗的时候,血脑屏障会暂时性地打开,使得药物分子的通透性大很多,如全脑放疗增加了伊立替康、顺铂等化疗药物的入脑能力。
 
这个说法究竟有多大的依据,今天给您解读一篇文献,我们来看看科学研究结论是什么。
 
被诊断为有脑转移的非小细胞肺癌病人,先给予易瑞沙治疗30天,计量为每天250毫克,然后吃靶向药物时进行同步的全脑放疗(40Gy/20F/4w),全脑放疗之后继续使用易瑞沙维持治疗。然后在下面一些时间点取脑脊液样本、血液样本,评估不同样本中易瑞沙的含量。
 
易瑞沙使用30天后,但全脑放疗之前的脑脊液和血液样本。
 
全脑放疗之后,放疗计量为10Gy、20 Gy、30 Gy和40 Gy时的脑脊液和血液样本。
 
对照组,13个没有脑转移的病人,也没有全脑放疗的脑脊液和血液样本。
 
靶向药物不入脑:全脑放疗后易瑞沙更易穿过血脑屏障?
 
我们来看看结果,15个具有脑转移的病人完成了易瑞沙联合全脑放疗的联合治疗,相比没有脑转移的对照病人,易瑞沙在脑脊液的浓度显著提升。
 
通过一个比例关系来看:CSF-to-plasma ratio(易瑞沙在脑脊液的药物浓度÷易瑞沙在血液的药物浓度)。也就是易瑞沙进入脑部多了,这个比值就高。经过全脑放疗后的病人,其CSF-to-plasma ratio为1.34%,而没有脑转移也没有全脑放疗的病人,其CSF-to-plasma ratio为0.36%。
 
靶向药物不入脑:全脑放疗后易瑞沙更易穿过血脑屏障?
 
如上图所示,不管是否经过了全脑放疗,易瑞沙在脑部、血液中的药物浓度一致性关系还是很好的,血液中药物浓度高,脑脊液的药物浓度就高。当然如果经过了全脑放疗改善了血脑屏障的通透性,同样的血液药物浓度,可以达到相对较高的脑脊液药物浓度。
 
靶向药物不入脑:全脑放疗后易瑞沙更易穿过血脑屏障?
 
易瑞沙的CSF-to-plasma ratio比值随着全脑放疗的计量而增加,在30Gy时达到顶峰。也就是放疗计量增加,易瑞沙入脑效果好,30Gy时就达到峰值了。
 
如上图所示,我们从这里可以看出,其实区别不像是研究者说的那么大的,也就是为了改善通透性,可能10Gy的全脑放疗也许就够了,这个可能显著降低毒副作用。
 
靶向药物不入脑:全脑放疗后易瑞沙更易穿过血脑屏障?
 
对于EGFR基因突变的病人而言,有突变,可以靶向治疗,其总生存时间和无进展生存时间还是有差异的。
 
如上图所示,EGFR突变的病人无进展生存时间、总生存时间显著比EGFR基因未突变的病人要长。脑转移灶的平均进展时间是7.07个月,平均总生存时间是15.4个月。因此即便是有脑部转移灶,也要利用好靶向药物,以控制好病灶。
 
关于这篇文献就给您解读到这里,但是我们一起来思考下面几个问题。
 
全脑放疗可以增加血脑屏障的通透性,让易瑞沙更好地进入脑部。但是全脑放疗对于绝大多数病人来说只有一次机会,因此为了让药物更多的进入脑部,什么时候使用全脑放疗?是脑部病灶控制不住的情况下吗?为何不可以通过脉冲来增加脑脊液的药物浓度呢?
 
如上文所述,当血液中的易瑞沙增加时,脑脊液的易瑞沙也会增加,也就是很多病友所熟悉的脉冲治疗,是否脉冲的办法管用,就可以暂时不动用全脑放疗的机会呢?怎么用最好?
 
现在正在研发的AZD3759是入脑更好的靶向药物,如果全脑放疗折腾一阵子,对于脑脊液的药物浓度增加了3-4倍,也许还不如那些入脑效果好的靶向药物不借助放疗呢。
 
当然这个文章可以提供的是普适性建议,易瑞沙可换成泰瑞沙、克唑替尼、化疗药物等,反正知道全脑放疗可以给入脑能力好的药物助力。
 
还有一个问题,血脑屏障的打开是暂时性的吗?还是永久的,会不会一段时间又关闭上了。这个时间是多久呢?对我们病人在实际治疗过程中有什么可以借鉴和注意的?
 
全脑放疗会不会可以增加PD-1、CTLA-4这种蛋白大分子药物进入脑部呢?