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福音：抗癌靶向药AZD9291耐药有解决方法了？！
作者：admin 更新时间：2018-08-25 15:58
EGFR基因突变肺癌患者使用第一代EGFR-TKI耐药后，比较幸运的是大约60%的患者出现T790M获得性耐药突变，可以使用第三代靶向药物奥希替尼（AZD9291），但是奥希替尼也会耐药。癌细胞总是倾向于产生随机的突变，来冲破靶向药物的围追堵截。
由于AZD9291需要和EGFR基因797位的半胱基酸残基共价结合，才能发挥抗肿瘤的作用，如果EGFR的797位氨基酸因为某些偶然的突变，使得氨基酸不再是半胱氨基酸了，那么就产生了所谓的抗性，产生诸如C797S这个突变。
目前来说，当9291耐药后出现EGFR基因的敏感突变（19del或L858R）/T790M/C797S共存，且T790M/C797S处于同一染色体顺式结构时，没有任何药物可以有效控制这三重突变。曾经有研究表明，如果T790M和C797S在不同的染色体上，即反式构型可以使用一代和三代联合，遗憾的是，9291临床试验中发现，C797S大部分和T790是顺式的，只有一例是反式的。广大的病友们渴求能克服C797S突变的新药、新方法出现。
之前发表在Nature上的文章提到了EAI045这个药物，这个药物在体外细胞学试验、动物试验中表明，如果将EAI045和爱必妥联合，可以对抗C797S导致的耐药问题，我们对这个信息和研究是很期盼和关注的。然而，药物的研发者指出EAI045在研发上还存在未解决的问题，且老鼠试验和人体试验有很大的差异，目前还没有申请进入临床试验阶段。
虽说道高一尺魔高一丈，癌细胞固然狡猾多变，然而孜孜不倦的科学家们又有新成果展现。昨天发表在著名学术杂志《Nature Communications》的文章指出：Brigatinib（AP26113）这个同时具备EGFR和ALK两个靶点的神药，如果和EGFR单抗联合使用，能克服C797S这个突变导致的第三代靶向药物AZD9291的耐药问题。
研究者通过计算机模型分析表明，AP26113这个药物特别适合EGFR三重突变蛋白的ATP结合口袋，通过与EGFR蛋白抗体如西妥昔单抗、帕尼单抗的联合使用，使得癌细胞表面和总的EGFR蛋白总量减少，增强了AP26113抗击癌细胞的效果，具体表现在AP26113的有效IC50值下降，EGFR三重突变的试验老鼠的生存期延长。癌度将和大家一起来解读这项研究的数据，有关对该药的思考，欢迎留言或下载癌度app进行交流。
现有EGFR的靶点药物对突变的抑制效率
我们现在来看一下目前已有的EGFR靶向药物，吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）、阿法替尼（2992）和奥希替尼（AZD9291），对EGFR基因的19外显子、L858R、T790M和C797S的抑制效率。
图1：EGFR靶点药物对EGFR突变位点的抑制情况
我们通过上图可以看出：
不管是19外显子的缺失突变，还是21外显子的L858R的敏感突变，这些使用一代和第二代的EGFR靶点药物都是效果不错（IC50数值很低）。假如出现了T790M，则易瑞沙和阿法替尼就都不行了，只能指望AZD9291了（IC50数值很低，分别是6.7和5.8）。如果是C797S和19del或者L858R的双重突变，则一代和二代靶向药物的抑制效果不错，但是三代的AZD9291又不行了（IC50数值非常高），这个是需要极为注意的。如果是三重突变，则目前的药物都不行，包含暂未上市的EGF-816，所以目前来说，对于EGFR基因的三重突变，目前是没有靶向药物的。
30多种药物里找到的AP26113
我们现在来看一下目前已有的EGFR靶向药物，吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）、阿法替尼（2992）和奥希替尼（AZD9291），对EGFR基因的19外显子、L858R、T790M和C797S的抑制效率。
研究者在精心设定的癌细胞模型里去筛选现有的靶向药物，不管是上市的，还是处在临床试验阶段的，结果找到两个药物，后面的试验又淘汰掉一个，发现只有AP26113可以在很低浓度的情况下抑制EGFR的三重突变
